Les essais randomisés ont été exclus à cause de critères de jugement différents.

Les auteurs ont recherché les essais à travers les bases de données médicales en utilisant les mots-clés suivants :

• fertilité ;
• fertilité féminine ;
• ovulation ;

Les données étaient disponibles dans 75 essais randomisés. Les résultats de ces essais randomisés ont été résumés dans une liste de critères de jugement. Les résultats de ces essais sont résumés dans le tableau 1. Parmi ces essais, 6 ont été retenus comme modèles à effets multiples.

Tableau 1 Résumé des études de 6 essais randomisés

Les 6 études retenues comme modèles pour les études en double aveugle sont résumées dans le tableau 2.

• Etude 1

Nombre de cycles

Les essais randomisés ont montré que les femmes ayant un cycle régulier présentaient une réduction du risque de grossesse extra-utérine par rapport aux femmes ayant un cycle irrégulier (risque relatif ajusté à 0,41 [IC 95 %: 0,16–0,88]). Cependant, ces résultats étaient sans doute influencés par les différences entre les études et par les méthodes utilisées, ce qui rend la comparaison difficile. Il est difficile de savoir si cette réduction du risque de grossesse extra-utérine est due aux modifications de l'ovulation qui augmentent le nombre d'ovocytes de réserve ou à la diminution de la résistance aux oestrogènes qui peut être observée chez les femmes ayant un cycle régulier.

Les essais randomisés ont également montré une réduction de la fréquence de l'implantation d'un embryon lorsque la femme utilisait un contraceptif hormonal (effet net à 0,001 [IC 95 %: 0,000–0,01]).

Dans le sous-groupe des femmes n'ayant pas utilisé un contraceptif hormonal, les résultats ne sont pas concluants et il est impossible de savoir si cet effet est dû à la suppression de la fonction ovarienne ou à la diminution de la réserve ovarienne de ces femmes.

Les résultats de cette étude ne peuvent pas être extrapolés à d'autres études de fertilité, par exemple en raison de la petite taille de l'échantillon de l'étude 1.

Trois essais ont été retenus comme modèles pour les études en ouvert et randomisées (Tableau 2) : une étude de 4 ans qui comparait le traitement de fertilité à base de 50 μg de gestodène + 0,075 μg de noréthistérone par jour à un placebo, et une étude de 1 an chez des femmes ayant des cycles irréguliers. Les résultats de ces deux essais ne sont pas concluants ; une étude de 2 ans chez des femmes ayant des cycles irréguliers n'a pas montré de différence dans la qualité de vie ni dans la fréquence des grossesses. Il est difficile de savoir si les résultats de cette étude sont liés aux modifications hormonales, aux variations de la fonction ovarienne ou à d'autres facteurs.

Deux essais ont été retenus comme modèles pour les études chez des femmes n'ayant pas utilisé de contraceptif hormonal () : deux essais comparant le traitement de fertilité à base de 50 μg de gestodène par jour à un placebo et un essai chez des femmes ayant des cycles irréguliers. Les résultats de ces deux essais ne sont pas concluants ; un essai chez des femmes ayant des cycles irréguliers n'a pas montré de différence entre les femmes qui recevaient le traitement de fertilité et celles qui recevaient le placebo. La seule différence dans la qualité de vie observée par les femmes traitées par le placebo est due aux nausées. Les résultats de cet essai n'ont pas été extrapolés aux autres études de fertilité ou aux autres études chez des femmes ayant des cycles irréguliers. Par conséquent, le critère principal de jugement de ces études n'est pas comparable.

Il n'est pas clair si l'augmentation du risque de grossesse extra-utérine peut être attribuée à un effet direct des médicaments sur la fertilité ou à un effet indirect lié à la diminution de la réserve ovarienne de la femme.

Les résultats de ces essais sont résumés dans le tableau 3.

La plupart des études ne permettant pas d'établir un effet direct des médicaments sur la fertilité ou sur la qualité de vie, les résultats ne sont pas concluants.

Ajustement des données

Les résultats de la présente analyse sont ajustés de telle sorte que les femmes qui ont utilisé le contraceptif hormonal aient un risque de grossesse extra-utérine moins élevé (Tableau 3). Toutefois, la prise de contraceptifs hormonaux est associée à une augmentation du risque de grossesse extra-utérine dans la plupart des études menées à ce jour (Tableau 4Cette augmentation du risque de grossesse extra-utérine est de 2 à 14 fois supérieure dans le groupe des femmes n'utilisant pas de contraceptif hormonal. Il est également probable que les femmes n'ayant pas pris de contraceptif hormonal aient un risque plus élevé de grossesse extra-utérine.

Les résultats sont ajustés en utilisant un seul des facteurs suivants : la durée du traitement de fertilité, le nombre de cycles de fertilité et le nombre de cycles d'ovulation. Cette approche n'exclut pas que certains facteurs de confusion puissent modifier le risque de grossesse extra-utérine, par exemple, l'âge, la race ou l'origine ethnique. Ces facteurs peuvent modifier la probabilité de grossesse extra-utérine dans les études sur des couples qui ont utilisé des contraceptifs hormonaux ou chez des femmes n'utilisant pas de contraceptif hormonal. L'analyse des données de fertilité ne peut être extrapolée aux autres études de fertilité, par exemple, en raison de la petite taille de l'échantillon.

Interprétation des résultats

Les résultats de cette méta-analyse confirment le bien-fondé de l'utilisation du contraceptif hormonal chez les femmes ne présentant pas de réserve ovarienne. Il est probable que les résultats de cette méta-analyse ne soient pas significatifs si les autres facteurs de confusion ne sont pas pris en compte. Les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal ont un risque de grossesse extra-utérine plus faible que les femmes n'utilisant pas de contraceptif hormonal. En effet, l'utilisation du contraceptif hormonal réduit le risque de grossesse extra-utérine. Dans les études cliniques, les contraceptifs hormonaux sont associés à une augmentation du risque de grossesse extra-utérine (risque relatif ajusté à 0,74 [IC 95 %: 0,57–0,99]). Ces résultats ne peuvent pas être extrapolés aux autres études de fertilité ou aux autres études chez des femmes n'utilisant pas de contraceptif hormonal.

La plupart des études menées à ce jour n'observent pas de différence significative dans le taux de grossesse extra-utérine entre les groupes de femmes prenant un contraceptif hormonal et celles n'utilisant pas de contraceptif hormonal. Il faut donc interpréter les résultats avec prudence. Par exemple, lorsque la proportion de femmes qui ont développé un stérilet après l'utilisation d'un contraceptif hormonal est de 20 % dans la plupart des études menées à ce jour, le risque relatif de grossesse extra-utérine est de 1,23 [IC 95 %: 0,60–2,44]. Cette différence est très significative (p = 0,0001).